AlphaFold: как нейросеть разгадала форму белков

Почему форма белка решает всё

Белки работают почти везде в организме. Гемоглобин переносит кислород, ферменты переваривают пищу, антитела ловят вирусы, коллаген держит кожу. Каждый белок это цепочка из аминокислот, их в природе двадцать видов. Цепочка бывает длиной в сотни и тысячи звеньев.

Но сама по себе цепочка ничего не умеет. Она сворачивается в клубок строго определённой формы, и именно форма определяет работу. Фермент похож на замок, в который подходит только свой ключ-молекула. Если белок свернулся неправильно, он не работает или даже вредит: так возникают некоторые болезни.

Последовательность аминокислот учёные научились читать давно и быстро. А вот узнать форму было трудно: белок кристаллизовали, просвечивали рентгеном и месяцами, а то и годами расшифровывали картину. Одна структура могла стоить целой диссертации.

Задача, которой полвека

В 1970-х годах Кристиан Анфинсен показал, что форма белка целиком записана в его последовательности. Значит, в теории её можно вычислить. На практике это казалось невозможным.

Посчитаем грубо. Пусть каждое звено цепочки может повернуться всего тремя способами. Для белка из 100 аминокислот это 3¹⁰⁰ вариантов, число с 47 цифрами. Если перебирать триллион вариантов в секунду, перебор займёт много больше, чем существует Вселенная. Это называют парадоксом Левинталя: белок в клетке сворачивается за доли секунды, а мы не можем просто перебрать варианты.

3¹⁰⁰ ≈ 5 · 10⁴⁷

С 1994 года учёные проводят соревнование CASP: организаторы дают последовательности белков, форму которых уже узнали в лаборатории, но ещё не опубликовали. Команды присылают предсказания, а потом их сравнивают с правдой. Десятилетиями результаты росли медленно.

Как справилась нейросеть

В 2020 году AlphaFold 2 на CASP предсказала формы большинства белков почти с точностью лабораторного эксперимента. Организаторы соревнования сказали, что задача в основном решена.

Нейросеть не перебирала варианты. Её обучили на примерно 170 тысячах известных структур из открытой базы. Она научилась замечать закономерности: какие аминокислоты обычно оказываются рядом, как меняются белки у разных организмов в ходе эволюции. Если две аминокислоты в цепочке всегда меняются вместе, скорее всего, в свёрнутом белке они касаются друг друга.

В 2021–2022 годах DeepMind вместе с Европейским институтом биоинформатики выложила предсказания для более чем 200 миллионов белков, почти всех известных науке. Бесплатно, для всех. За первые годы базой воспользовались исследователи из почти всех стран мира.

В 2024 году вышла AlphaFold 3. Она предсказывает уже не один белок, а то, как белок соединяется с ДНК, РНК и маленькими молекулами, например с лекарством. Для фармацевтов это особенно ценно: можно заранее прикинуть, сядет ли молекула-кандидат в «замок» нужного белка.

Как нейросеть учится: пример попроще

Представьте, что вам показали тысячу фотографий котов и собак с подписями, а потом дали новую фотографию без подписи. Вы не знаете правила «у кота такие-то уши», но после тысячи примеров угадываете почти всегда. Нейросеть учится похоже: ей показывают пары «вопрос и правильный ответ», она делает догадку, сравнивает её с ответом и чуть-чуть подстраивает миллионы своих внутренних чисел, чтобы в следующий раз ошибиться меньше.

У AlphaFold вопрос это цепочка аминокислот, а ответ это координаты каждого атома в пространстве. Правильные ответы для обучения дали учёные, которые полвека расшифровывали белки в лабораториях. Без их работы нейросеть учить было бы не на чем. Поэтому премию дали не «компьютеру», а людям, которые соединили многолетние данные биологов с новыми методами информатики.

Подробнее о том, как работают языковые нейросети, с которыми вы общаетесь в чатах, в статье о том, как нейросеть отвечает на вопросы.

Белки, которых нет в природе

Третий лауреат, Дэвид Бейкер, решал обратную задачу: придумать форму, которая нужна, а потом подобрать под неё цепочку. Ещё в 2003 году его группа создала белок Top7 с формой, которой не встречалось у живых существ. Теперь его лаборатория проектирует белки для вакцин, лекарств и датчиков.

• ферменты, которые быстрее разлагают пластик;
• белки-«ловушки» для яда змей;
• основа для вакцин, которая собирает частицы вируса в аккуратный шарик.

Что из этого понадобится в школе

По биологии белки, аминокислоты и ферменты проходят в 9–10 классах, а на ЕГЭ есть задачи на синтез белка: как по участку ДНК найти аминокислоты. Как их решать, разобрали в статье о биосинтезе белка.

По информатике AlphaFold хороший пример того, почему перебор не всегда работает и зачем нужны умные алгоритмы. Оценить число вариантов, как мы сделали выше, полезный навык и для ЕГЭ: многие задачи там решаются перебором, но только если вариантов не слишком много.

Частые вопросы